噬血综合征在我国高发 目前诊断治疗取得突破性进展

噬血综合征在我国高发 目前诊断治疗取得突破性进展

——中大刘强教授、黄慧强教授团队在肿瘤相关“噬血综合征”发病新机制和治疗探讨上取得突破性进展

金羊网讯 记者丰西西 通讯员余广彪报道：一直以来，结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（下称“NK/T细胞淋巴瘤”）让不少临床医生“伤脑筋”——早期患者预后好，可一旦复发或者晚期患者，极易并发“噬血综合征”，此症的发生将导致绝大多数患者迅速走向死亡。

为了对抗此疾病，科学家和临床医生一直努力寻找其发病机制。1月2日，记者从中山大学肿瘤防治中心获悉，中山大学刘强教授、黄慧强教授团队在NK/T淋巴瘤相关“噬血综合征”发病机制和治疗探讨方面取得突破性进展：来自中山大学、大连医科大学、大连理工大学等处的研究者发现了NK/T细胞淋巴瘤中常见致死性并发症——“噬血综合征“的发病新机制，并临床前探讨、初步验证了控制“噬血综合征”的治疗新策略，研究成果于2018年1月1日发表在国际顶级医学杂志《Nature Medicine》上。

复发或晚期患者易发“噬血综合征”

NK/T细胞淋巴瘤是具有特殊临床表现、特殊细胞形态和免疫表型的非霍奇金淋巴瘤，在西方国家中发病率极低，而在亚洲特别是中国发病率较高，在所有淋巴瘤亚型中比例可达6%，因此，中国的NKT淋巴瘤比例在全球各国最高

近年来对于早期NK/T细胞淋巴瘤的治疗取得了明显进步，经放化疗后早期患者的5年总生存率可达70%-80%。仍而晚期或非鼻咽的患者预后差，5年生存率仅为7%-31%，且部分患者病情发展极为迅速，容易并发“噬血综合征”。

“噬血综合征”是以过度炎症反应为特征的一种临床综合症，最常见的症状为高热继而发生黄疸、白细胞和血小板数量下降，患者最终因多器官衰竭而走上“不归路”。“由于机体释放出过多毒素，最终将身体’吞噬’。”中山大学肿瘤防治中心内科黄慧强教授说，“噬血综合征”按发病机制可分为原发性（家族性）和获得性（感染以及恶性肿瘤等原因）两种类型，NK/T细胞淋巴瘤是最易并发获得性“噬血综合症“的恶性肿瘤类型。“噬血综合征”发生后病人的平均中位生存时间仅为1-2个月。

历时7年找到关键基因突变位点

研究团队历时7年，在国际上才真正找到NK/T细胞淋巴瘤合并“嗜血”的发病新机制。研究者利用高通量测序技术联合质谱分析平台，在88例NK/T细胞淋巴瘤病人的肿瘤样品中发现17例样品的ECSIT（Evolutionarily Conserved Signaling Intermediate in Toll pathways）基因存在V140A（第140位缬氨酸（Val）突变为丙氨酸（Ala））的突变。这17例存在V140A突变的患者中，有9例已并发噬血综合征。“这已经是相当高的比例。”研究者文海军博士说，截至2015年，这17例患者里，仅1例存活。“这也说明，V140A突变是导致噬血综合征的重要因素，但不是唯一因素。”文海军说。

黄慧强则认为，V140A基因的突变就像是“扳机”，一旦发生，就不能回头，也就是说，绝大多数携带这种基因突变的患者，很可能会发生噬血综合征。那么，原理是什么？

研究者发现，原来，ECSIT基因的V140A突变会导致肿瘤细胞的NF-κB 信号通路持续激活，并分泌多种细胞因子（V140A突变型ECSIT激活NF-κB 信号通路主要通过促进钙结合蛋白S100A8和S100A9形成稳定的二聚体并增强NADPH氧化酶的活性而完成。）。肿瘤细胞NF-κB 信号通路激活后分泌的炎症因子（主要为TNFα和IFNγ）会进一步促进肿瘤周围巨噬细胞的激活并分泌大量细胞因子，形成“细胞因子风暴”，这种“细胞因子风暴”最终将导致人体多器官衰竭。

研究者们又利用CRISPR/Cas9技术构建了ECSIT V140A点突变的小鼠模型和肿瘤移植模型验证了这一结果。

新联合用药方案有效抑制“嗜血”过度炎症

那么，这样的研究将对临床有何指导意义呢？黄慧强表示，常规治疗NK/T细胞淋巴瘤合并“噬血综合征”患者，会有多种用药可以选择，但效果并不理想和持久。在找到其发病机制后，为了阻断NF-κB 信号通路，研究者们挑选了6组药物展开实验比对，最终发现，地塞米松和沙利多胺的联合用药能有效抑制ECSIT V140A突变引起的过度炎症反应。

黄慧强教授告诉记者，该院已经在两例NK/T细胞淋巴瘤病人身上用了这套方案，其中一例是携带该突变却并未发生“噬血综合征”患者，另一例是已经发生了噬血综合征的病人。他们发现，地塞米松和沙利多胺可产生协同作用,联合用药显示出较好的疗效，这也初步验证了这一治疗方案在控制“噬血综合症”中的可行性，即其无病生存超过3年。

“在以往的治疗方案里，地塞米松是常用的药物之一，但沙利多胺却极少使用，该研究结果出来后，我们将会做进一步临床研究探索，希望尽快让患者获益。”黄慧强说，另一方面，针对早期患者筛查其是否存在V140A基因的突变，从而早期给予精准的治疗干预。期待这一阶段性研究成果，给NK/T淋巴瘤合并嗜血的临床诊断和治疗带来革命性的进展。