“踏血”寻踪克罗恩病，基因检测揪出“真凶”

文/羊城晚报全媒体记者 余燕红 通讯员 白恬

在现代医学领域，炎症性肠病（IBD）是一种难以治愈的顽症，很大程度由于发病原因不明。近日，这一临床难题在广州取得了突破：借助基因检测手段，广州医科大学附属第三医院确诊了难治性克罗恩病患者的发病原因——可引发噬血细胞综合征、复发性脾大等症状的X连锁淋巴增殖性疾病2型（XLP-2)，是一种罕见的原发性免疫缺陷。广医三院这一确诊，不但为国内人群XLP-2型疾病增加了新突变类型，而且为成人难治性炎症性肠病诊断提供了全新的思路。

21岁小伙反复腹痛便血憔悴不堪

阿浩自18岁开始因反复腹痛、便血、肛周疼痛四处就医，在外院被诊断炎症性肠病（IBD）之一的克罗恩病。两年多来，他四处求医，但病情仍然反复发作，本该年轻力壮的21岁小伙折磨得瘦弱憔悴。

2021年4月，阿浩来到广医三院消化内科求医，在详细了解病情后，接诊的消化内科主任李明松意识到这是一例不简单的克罗恩病。虽然患者的腹痛、便血等症状以及既往和在广医三院复查的消化内镜、影像学、病理学、病原学等结果均符合典型的克罗恩病，但是患者还有反复感染、高热、全血细胞减少、多处淋巴结肿大、脾大、凝血功能异常、肝功能异常，这些均不同于克罗恩病肠外表现，提示患者可能潜伏着克罗恩病共病或其他原发病。

基因突变导致免疫缺陷诱发肠病

针对这一“难治性”克罗恩病，经过综合考虑和系统性分析，李明松将目标瞄向了血液系统疾病，经血液科及其他科室会诊，在完善包括骨髓穿刺活检等相关检查后，发现所有结果均符合噬血细胞综合征。

阿浩的噬血细胞综合征是先天的还是继发的？为了找到病因，李明松教授联合血液科、病理科、感染科等多学科MDT会诊，经患者及家属同意，采集患者外周血进行二代基因测序基因分析进一步明确诊断。

基因分析结果终于揪出了疾病的“真凶”。阿浩的X染色体上有X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）基因突变，这一致病的基因突变，正是阿浩疾病的“罪魁祸首”，XIAP基因突变通过肠道免疫细胞先天免疫功能缺陷诱发炎症性肠病。通过基因检测，确诊阿浩是一位罕见的X连锁淋巴增殖性疾病2型（XLP-2）原发免疫性缺陷疾病患者，其噬血细胞综合征和难治性克罗恩病均因这一致病基因突变所致。

新突变类型为诊断提供了新思路

血液科陈晓昀医师介绍，XLP-2型疾病是一种罕见的原发性免疫缺陷疾病，属于XLP的一个亚型，其特点就是患者可以出现以下表现：易发噬血细胞综合征、复发性脾肿大、以克罗恩病为临床特点的炎症性肠病等。

李明松教授介绍，由于是先天免疫缺陷，单基因突变型IBD多自幼起病，往往集中在6岁以前的儿童患者，为极早发病型IBD（VEO-IBD）。在国内，目前有报道的XLP-2型IBD仅有2例，均为6岁以前发病，而广医三院消化内科此次在成人IBD群体中诊断的XLP-2型IBD病例为国内首例。

广医三院此次发现的XIAP相关成人单基因突变型克罗恩病临床意义重大，是对国内成人XLP-2型疾病临床表型的补充，也为国内人群XLP-2型疾病增加了新突变类型。这一病例的诊断也为成人难治性IBD的诊断和鉴别诊断展示了一条完全不同的思路。“以往，难治性IBD患者的基因检测主要在未成年人中开展，之后，基因分析在成人IBD患者，尤其是难治性IBD患者人群中有待推广和进一步研究。”李明松教授介绍。