提起红斑狼疮，人们常常谈“狼”色变。恐惧源于未知，因此，每年的5月10日被定为“世界狼疮日”（WorldLupusDay），旨在促进对系统性红斑狼疮的研究，提高狼疮病人的健康服务水平，并提高公众对这种疾病的认识和理解。
虽然系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus,SLE）仍然是医学上最具挑战性且信息丰富的疾病之一，随着对SLE发病机制认识的深入和新药的研发，对SLE及其并发症的观念正在发生积极的变化。在第20个“世界狼疮日”到来之际，我们来探讨一下系统性红斑狼疮最常见和严重的并发症之一——狼疮性肾炎的新兴治疗。
SLE是一种由机体自身免疫介导的慢性、反复迁延的自身免疫性疾病。免疫系统在正常情况下会杀灭致病微生物和可能癌变的“坏”细胞，发生异常时则会攻击健康细胞，即自身免疫反应，SLE即为该情况。其特征为全身广泛的免疫系统功能障碍，皮肤、关节、肾脏、心血管系统、中枢神经系统等大部分器官都可能涉及。患者可能出现不同的临床特点，轻者可能表现为轻微的关节和皮肤病变，重者可出现危及生命安全的肾脏、血液系统或中枢神经系统病变。
狼疮性肾炎（LN）是SLE常见且严重的并发症之一，多达三分之二的SLE患者在SLE发作5年内发生LN。SLE患者，若出现尿液分析异常（蛋白尿、血尿），伴或不伴血浆肌酐浓度升高，应考虑狼疮性肾炎可能。若没有禁忌症，LN患者建议行肾活检确诊。
由于系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎具有高度可变的特征和相当大的个体差异，狼疮性肾炎患者总体肾脏完全缓解率仍然较低，在诊断后10年内，5%-30%的患者仍进展至尿毒症，同时药物副作用较大。我们需要更好的药物，以更好的安全性提高治疗效果。
一、通过靶向SLE活性治疗LN的药物
1、获批用于治疗LN的药物
贝利尤单抗（葛兰素史克）是针对B细胞活化因子（BAFF）的人单克隆抗体。BAFF是B细胞成熟和增殖中必需的细胞因子，从而刺激自身抗体的产生；BAFF还能增强B细胞呈递抗原的能力。
贝利尤单抗治疗狼疮性肾炎的国际多中心研究（BLISS-LN）（有21个国家参与的国际多中心研究）是截至目前最大规模的针对活动性LN的随机、对照Ⅲ期临床研究。结果显示在整个研究周期（104周）中，与对照组相比，在标准治疗基础上加用贝利尤单抗，能够改善LN患者的肾脏应答率，降低肾脏相关事件/死亡的风险，减少激素用量，且安全性与对照组相当，有力地证明了贝利尤单抗治疗LN的有效性与安全性。
2、目前正在进行II/III期临床试验的药物
（1）奥妥珠单抗（Obinutuzumab，罗氏）
CD20是一种B细胞标志物，在B细胞的发育和分化中起着至关重要的作用。奥妥珠单抗是一种人源化第二代抗CD20单克隆抗体，具有比第一代抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗更好的抗体依赖细胞毒性和吞噬作用，对B细胞的耗竭作用更强。NOBILITY研究是在125名活动性LN患者中进行的评价奥妥珠单抗疗效和安全性的II期国际多中心临床试验。结果表明在糖皮质激素和麦考酚酯的标准治疗基础上加用奥妥珠单抗，与加用安慰剂相比，在第52周时有更多的患者肾脏的缓解和血清学的改善。
（2）阿尼鲁单抗（Anifrolumab，阿斯利康）
干扰素在SLE发病机制中起重要作用，阿尼鲁单抗是I型干扰素受体（IFNAR）的单克隆抗体。由于阿尼鲁单抗在治疗中重度SLE患者的III期临床试验（TULIP-2）的阳性结果，阿尼鲁单抗在美国、欧洲和亚洲部分地区被批准用于治疗正在接受标准治疗的中重度SLE成人患者。
二、具有免疫抑制和抗蛋白尿双重作用的药物
Voclosporin（Aurinia制药公司）是一种新型钙调磷酸酶抑制剂，可以抑制T细胞活化，还能稳定滤过屏障足细胞的功能。和既往的钙调磷酸酶抑制剂相比，具有与钙调磷酸酶的结合力增加，所需药物剂量减少；无需药物浓度监测；对血糖和血脂的影响小等优点。
三、靶向慢性肾脏病（CKD）进展的非免疫机制的药物
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）通过从肾小球滤过液中吸收葡萄糖和钠来调节葡萄糖和钠稳态。SGLT2抑制剂如达格列净阻断这一过程，从而降低高血容量和血糖水平。除此以外，SGLT2抑制剂具有肾脏保护和心脏保护作用，已经被批准用于治疗慢性肾脏病和心力衰竭。SGLT2抑制剂尚未在LN中进行正式研究，有限的经验显示在糖尿病SLE患者中，达格列净可改善肾功能且安全性较好。
个体化治疗、精准治疗，仍是狼疮性肾炎管理的重中之重。未来已来，相信随着狼疮性肾炎发病机制研究的进展和临床试验的深入，众多新型靶向药物争相涌现，必将促进现有治疗方案的成熟，和更多有前景的治疗方案的出现。
（作者游怀舟，系复旦大学附属华山医院肾病科副主任医师、国家老年疾病临床医学研究中心（华山）学术秘书，中华医学会肾脏病学分会青年委员。）
来源 | 澎湃新闻
题图 | 羊城晚报·羊城派
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