“减肥神药”司美格鲁肽风头不减。口服片的开发，有助原研药企诺和诺德赶在专利到期前，进一步扩大在减肥市场的领先优势。但留给它的时间窗口很小，产能会限制其上市速度，很快它还将直面礼来第三代GLP-1重磅药物替尔泊肽的“头对头”比较挑战。
· GLP-1药物全球市场规模有望超越当今“头牌”PD-1/PD-L1，众多药企竞相角逐该赛道。但令专家们担忧的是，司美格鲁肽掀起的与疾病无关的“减肥狂热”，或会带来更多负面影响。
今年以来，被冠以“减肥神药”之名的司美格鲁肽，市场关注度“高烧不退”。跨国药企诺和诺德（NVO.US）最新公布的OASIS1三期临床研究结果，为此再添一把火。试验证明，针对肥胖或超重的成年患者，其正在开发的司美格鲁肽口服“减肥药”，最高50毫克剂量的减肥效果，不输旗下2.4毫克同成分“明星减肥针”Wegovy。
诺和诺德开发执行副总裁 Martin Holst Lange称，公司对该结果表示满意，“有了每日口服片剂和每周注射剂，患者及医护人员将有机会选择最适合个人的治疗方式。”诺和诺德预计今年内在美国和欧盟递交该药的上市申请。而在中国，计划中的相关三期临床试验，已于上月首次在全国15家医院启动。
如今，Wegovy的“出圈”，彻底带火了GLP-1药物开发新赛道。据悉，GLP-1即胰高血糖素样肽-1，GLP-1可增强胰岛素的分泌，减少食物摄入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，对于糖尿病和肥胖患者都有很好的疗效。
现象级明星减肥药的诞生
全球肥胖率现已飙升至13%。世界卫生组织（WHO）2016年的最新数据估计，全球有19亿人超重，其中6.5亿成人患有肥胖症，另外有近3.8亿青少年及儿童超重或肥胖。而在过去三十年里，减肥药开发数度折戟沉沙，不是因发现严重的副作用撤市，就是效果不佳、遭遇商业失败。
司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽之后开发的第二代GLP-1受体激动剂。这类药物可以模拟一种肠促胰岛素激素（胰高血糖素样肽-1，即GLP-1）的作用，降低血糖水平，同时增加饱腹感，从而有助于控制食欲和体重。
针对利拉鲁肽和司美格鲁肽的开发，诺和诺德均先后拿下了两种适应征：糖尿病和肥胖。两款“减肥针”Saxenda（利拉鲁肽）与Wegovy（司美格鲁肽）的迭代上市，相隔7年时间，不仅打针频率从每天一次降到每周一次，患者更容易坚持治疗，减肥效果也几乎翻了一倍。
支持Wegovy上市的STEP-1三期临床研究显示，每周一次皮下注射2.4mg剂量司美格鲁肽，持续68周（约17个月），可以使肥胖或超重患者从平均基线体重105.3公斤下降14.9%，86.4%的患者体重减轻≥5%。同样结合了生活方式干预的安慰剂组，平均基线体重只下降了2.4%，只有31.5%的患者减重≥5%。在减肥爱好者们眼中，这意味着使用Wegovy就像“开挂”一样，极大提升常规方法减肥的效果。
Wegovy在中国市场仍处于申报上市阶段。目前，仅有更低注射剂量的“降糖针”Ozempic获批进口上市，商品名为“诺和泰”。同样用于治疗2型糖尿病的司美格鲁肽口服片，去年5月申报上市，尚未有更新进展。由于Wegovy海外火爆，近期国内社交媒体平台上也流传出不少“攻略”，让医生超适应征开出Ozempic处方药或自行网购该药，可能影响真正的糖尿病患者用药，引发争议。“减肥神药”光环背后的“暗面”尤须关注。药企正不断努力提升这类药物的安全耐受剂量，但常见的副作用仍然可能出现，包括腹泻、恶心和呕吐，还可能有罕见的胰腺炎病。
近来人们开始关心，司美格鲁肽等减肥药减掉的重量里，除了脂肪还有相当比例的肌肉，这可能对长期健康有害，尤其是对老年人而言。还有专家提出，伴随着节食而来的体重上下波动，可能会增加死亡风险，而个人因服药体重趋于稳定后，可能不得不服用更高剂量药物，面临更大的副作用风险。
还有很多批评集中于减肥药宣传中的医疗中心话语，进一步将肥胖“问题化”，可能影响个人尤其是青少年的自尊心和心理健康。如不改善生活方式、环境等因素，仅仅依赖减肥药，往往治标不治本。
中国药企GLP-1赛道竞争“内卷化”。
今年有两款GLP-1国产减肥药有望上市，分别是仁会生物原研的BEM-014注射液（贝那鲁肽），和华东医药子公司中美华东的仿制药利拉鲁肽注射液。
2021年10月，仁会生物的这款贝那鲁肽注射液，作为首款GLP-1国产糖尿病新药上市，商品名为谊生泰。去年3月，仁会生物提交该药肥胖适应征上市申请，商品名拟为菲塑美。
今年3月，中美华东的利拉鲁肽注射液获批上市，与诺和诺德的一代GLP-1糖尿病药Victoza成分类似，商品名为利鲁平。去年7月，该药也已针对肥胖症适应征申报上市。
作为老牌胰岛素细分龙头企业，通化东宝研发的用于治疗糖尿病的利拉鲁肽，预计也将于今年年底获批上市，不过目前尚没有资料显示通化东宝有开发该药肥胖适应征的计划。仿制利拉鲁肽注射液减肥药的企业还有复星医药子公司万邦生化和爱美客子公司诺博特生物，项目分别处于三期和一期临床阶段。这些产品未来都需要面临司美格鲁肽的“追击”。
面向减肥市场，通化东宝选择押宝在GLP-1/GIP双靶点激动剂THDBH120/121，对标礼来替尔泊肽，寄予了成为“更长效的治疗糖尿病和肥胖的重磅药物”的期待，目前糖尿病适应征已获批临床，不久后也将开发肥胖适应征。此外公司还有一款GLP-1新药THDBH110/111，目前还在临床前研究阶段。
国内糖尿病领域龙头企业华东医药，则正在加快全球市场布局GLP-1新药。其控股子公司道尔生物开发的全球首创GLP-1R/GCGR/FGF21R长效三靶点激动剂DR10624正在新西兰开展一期临床试验，获批适应征包括2型糖尿病、肥胖、代谢综合征等；华东医药还从日本SCOHIAPHARMA，Inc.引入GLP-1R/GIPR双靶点激动剂SCO-094及其衍生产品，SCO-094在英国已进入临床二期，而华东医药将在中国启动SCO-094产品2型糖尿病、减肥等适应征的临床试验。
不少中国创新药企已经携减肥产品出海。针对肥胖适应征，在中国已进入三期临床阶段的先为达XW003（依诺鲁肽）注射液，同时正在澳洲开展二期临床，先为达的依诺鲁肽口服制剂XW004、口服片XW014均在美国开展I期临床；鸿运华宁的GMA106在澳洲开展I期临床，近期在中国获批临床；硕迪生物口服GSBR-1290正在日本和美国分别进行二期和一期临床；德睿智药的MDR-001片的临床申请已在中美双双获批。
质肽生物在研的10个产品管线中，ZT002注射液、ZT003注射液、ZT006口服片均选择“中、美、澳三报”，其中ZT002推进最快，已在澳大利亚完成一期临床，在中国也已获批2型糖尿病和肥胖两个适应征。而其司美格鲁肽注射液仿制药ZT001也在中国进入一期临床。值得一提的是，成立于2018年的质肽生物专攻糖尿病、肥胖等代谢领域疾病，多位核心团队均出自诺和诺德。
华东医药的两家子公司九源基因和中美华东，还各自握有一款司美格鲁肽类似药，2型糖尿病适应征的国内临床进度分别处于三期和一期。等不及诺和诺德的司美格鲁肽2026年专利到期，华东医药对其提出专利挑战，2022年9月5日，国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利全部无效，但诺和诺德提出了上诉，案件还未尘埃落定。
记者统计发现，目前国内企业研发的司美格鲁肽类似药至少有10款，唯一一家已就肥胖适应征申请临床并获批准的，是联邦制药（03933.HK）的司美格鲁肽类似药，其针对2型糖尿病的临床试验也已进入三期。它们都跃跃欲试想在2026年前抢先“分一杯羹”。
而在国产减肥药开发第二梯队中，信达生物（01801.HK）的双靶点受体激动剂IBI362（玛仕度肽）注射液有望率先撞线。该药自礼来引进，信达生物拥有中国地区的商业化权益。5月11日，信达生物公布了积极的二期临床数据，治疗24周后，9毫克治疗组的体重相对基线平均下降15.4%，堪比头部企业。目前三期临床正在进行，一切顺利的话，该药有望在2024年年底或2025年初上市。
在其身后，恒瑞医药、石药集团、甘李药业、东阳光长江药业、博瑞生物、众生药业、信立泰、乐普医疗、翰森制药、诺泰生物等上市药企纷纷入局，先为达、鸿运华宁、闻泰医药、派格生物、德睿智药、民为生物、硕迪生物等创新药企各显神通，靶点、成分类型和剂型较为多样。
赛道如此拥挤，未来对于这些企业而言，除了用产品效力和安全性数据说话，在商业化上也将面临很大的考验。
来源 | 澎湃新闻
责编 | 李可欣 实习生 汪家灿