37岁的徐小姐在证券公司工作，不吸烟、不饮酒，生活规律，却在近期确诊为晚期肺癌，且伴有脑转移。“咳得厉害，检查后发现大量胸腔积液和胸膜结节，穿刺活检证实是晚期肺癌。”她坦言，因工作繁忙忽视体检，病情进展远超预期。徐小姐的遭遇并非个例——年轻、不吸烟女性肺癌患者中，ROS1基因突变正成为“隐形杀手”。
基因突变成关键诱因，有近40%出现脑转移
肺癌不是一种疾病，而是一组疾病。因为肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），后者是最常见的类型，约占所有肺癌的80%～85%，大约70%的NSCLC患者在初步诊断时即为局部晚期或转移，5年生存率较低。
“年轻、不吸烟的女性肺癌患者，往往与特定基因突变相关，如ROS1融合。”中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授在ROS1靶点诊疗新进展学术大会上指出。
根据NSCLC分子分型，约2/3患者存在明确驱动基因突变。ROS1融合作为NSCLC罕见驱动基因突变之一，在中国NSCLC患者中发生率为1.5%～2.61%，常见于年轻、腺癌患者，中位年龄56岁，女性居多，且绝大部分无吸烟史。
“每年我自己接诊的ROS1病人10例左右。”蔡修宇教授表示，这类患者常常是在体检中发现，而在确诊的时候约40%出现了脑转移。病情进展快，且十分凶险。
精准检测突破瓶颈 “打包”，检测技术提升诊断效率
当怀疑肺癌时，往往需要做肺组织的穿刺活检，一方面是病理确诊，另一方面是期望可以找到肺癌基因突变的靶点，以精准用药治疗。
非小细胞肺癌，特别是腺癌，其发生基因突变的比例超过60%，特别是女性患者，如果是不抽烟的人群，肿瘤发生基因突变的比例会更高。“我为什么强调不抽烟，因为抽烟有可能是烟草刺激引起的，不抽烟的人群，出现肺癌往往与某一个驱动基因有关。”蔡修宇教授说。
到底是哪一个基因突变？这需要做精准的基因检测，而ROS1融合已经获得国内外权威指南一致推荐，这个基因是非小细胞肺癌患者必检基因之一。值得注意的是，ROS1检测因为起步比较晚，总体上检测率不高。2019年ROS1总体检测率不到60%。
“肺癌基因检测最好‘打包’完成，一次覆盖所有已知突变基因。”蔡修宇教授强调，传统逐个检测易耗尽患者有限的穿刺样本，而“打包”检测结合血液或脑脊液分析，可大幅提高诊断检出率。
新一代靶向药亮相 ，“好药先用”成治疗共识
当基因检测发现肺癌患者存在ROS1阳性，也就是罕见基因突变。该如何选择药物呢？据悉，当前，ROS1阳性NSCLC治疗选择越来越丰富，大概有5种。不过，脑转移仍然是初治ROS1阳性的治疗痛点。目前，药物仍无法兼顾颅内和全身疗效。
针对ROS1阳性患者，新一代靶向药瑞普替尼带来突破。蔡修宇教授介绍：“初治患者客观缓解率近80%，中位无进展生存期达35.7个月，近八成患者肿瘤显著缩小。而且患者的耐受性也比较好，不少患者服药期间也是正常上班工作的。”研究显示，瑞普替尼对脑转移亦展现出控制潜力。
对于“好药是否该留后用”的讨论，蔡修宇教授态度明确：“一线治疗延长无进展生存期是关键，临床上建议优先使用新一代ROS1靶向药。”
据了解，2024年5月，瑞普替尼在国内获批上市，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，并已纳入国家医保药品目录，为患者减负。蔡修宇教授表示：“罕见靶点患者不仅‘有药可医’，更能‘用好药’。”目前，该药已被《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》列为一线治疗Ⅰ级推荐。
专家提醒，年轻不吸烟女性需提高肺癌筛查意识，尤其出现久咳、胸痛等症状时，应尽早进行基因检测，实现精准治疗。
文、图 |张华